A T3p nevű kis RNS kizárólag emlődaganatokban jelent meg, egészséges szövetekben nem – ez a különös jelenség pedig arra ösztönözte a kutatókat, hogy feltérképezzék, vajon léteznek‑e más, hasonló „árva” nem‑kódoló RNS‑ek, amelyek szerepet játszanak a daganatok kialakulásában és terjedésében.

A most publikált tanulmány bemutatja, hogyan jutottak el a kutatók a nagyméretű genomikai adatbázisok elemzésétől a gépi tanulási modellek fejlesztésén és egérkísérleteken át odáig, hogy közel 200 emlőrákos beteg vérmintájában igazolják ezeknek az úgynevezett oncRNS‑eknek a klinikai jelentőségét.

A vizsgálat első nagy felismerése az volt, hogy a jelenség nem korlátozódik egyetlen daganattípusra. A The Cancer Genome Atlas 32 különböző rákfajtájának kis RNS‑adatait elemezve a kutatók mintegy 260 000 daganatspecifikus kis RNS‑t azonosítottak. Ezek minden vizsgált daganattípusban jelen voltak, és mindegyik rákfajta saját, egyedi mintázatot mutatott. A gépi tanulási modellek ezeket a mintázatokat felhasználva 90,9%-os pontossággal különböztették meg a daganattípusokat, és egy külön tesztcsoportban is 82,1% maradt a pontosság.

Egyes daganattípusok

A kutatók azt is megfigyelték, hogy az egyes daganattípusokon belül is eltérő oncRNS‑mintázatok jelennek meg – például a bazális és luminalis emlődaganatok között. Ezek a mintázatok „digitális molekuláris vonalkódként” működnek, amelyek a daganat típusát, altípusát és sejtes állapotát is tükrözik.

A kutatók azonban nem elégedtek meg azzal, hogy az oncRNS‑ek biomarkerként működnek. Arra is kíváncsiak voltak, vajon egyes oncRNS‑ek aktívan hozzájárulnak‑e a tumor növekedéséhez. Ehhez mintegy 400 különböző oncRNS‑t vizsgáltak meg, amelyeket lentivirális vektorokkal juttattak be daganatsejtekbe, majd egerekbe ültették a módosított sejteket.

A vizsgált RNS‑ek körülbelül 5%-a egyértelmű biológiai hatást mutatott: két emlőrákhoz köthető oncRNS különösen kiemelkedett, mivel az egyik epitélium‑mezenchima átmenetet indított el – ez a folyamat kulcsfontosságú a daganat terjedésében -, a másik pedig E2F‑célgének aktiválásával fokozta a sejtosztódást. Mindkettő jelentősen gyorsította a tumor növekedését és a metasztázisok kialakulását.

Az aktív daganatos sejtek

A kutatók ezután azt is kimutatták, hogy a daganatsejtek aktívan kibocsátják ezeket az oncRNS‑eket a véráramba. Ez különösen fontos klinikai felismerés, mivel lehetővé teszi a betegek állapotának nyomon követését egyszerű vérvizsgálatokkal. A kutatók 192 emlőrákos beteg vérmintáit elemezték az I‑SPY 2 klinikai vizsgálatból, és azt találták, hogy azok a betegek, akiknél a kemoterápia után magas maradt az oncRNS‑szint, közel négyszer rosszabb túlélési eséllyel rendelkeztek – jelenti a Science Daily.

„Ez volt a legambiciózusabb célunk. Bár tudtuk, hogy az oncRNS‑ek kimutathatók a vérben, nem volt biztos, hogy valódi klinikai információt hordoznak. Az, hogy mindezt egyetlen milliliter szérumból detektálni tudtuk, váratlanul erős jel volt.”

Különösen jelentős a felfedzés

A felfedezés azért különösen jelentős, mert a minimális reziduális betegség (MRD) nyomon követése emlőrákban jelenleg nehéz, mivel a daganatok gyakran nagyon kevés DNS‑t juttatnak a vérbe. Az RNA‑alapú monitorozás viszont előnyt jelenthet, mivel a daganatsejtek aktívan választanak ki RNS‑t, nem csupán passzívan hullajtják.

A kutatók szerint számos kérdés vár még megválaszolásra: hogyan hatnak pontosan ezek az oncRNS‑ek, milyen molekulákkal lépnek kölcsönhatásba, és vajon valós időben követve segíthetnek‑e a kezelések személyre szabásában vagy a kiújulás korai felismerésében. A klinikai alkalmazás azonban már elindult: a kutatócsoport az Exai Bio biotechnológiai céggel együttműködve dolgozik az oncRNS‑alapú diagnosztikai tesztek fejlesztésén.

„Úgy gondoljuk, hogy az oncRNS‑ek a rák által létrehozott új molekulacsoportot képviselnek, amelyek egyszerre működnek a betegség hajtóerejeként és biomarkerekként. Azáltal, hogy ezt az erőforrást nyíltan elérhetővé tesszük, reméljük, felgyorsíthatjuk a kutatást és új irányokat nyithatunk a rákkutatásban.”