Sokkal kevésbé világos azonban, hogyan indul el ez a romboló folyamat. A kutatók évtizedek óta vizsgálják az amiloid‑béta fehérje szerepét, de a tau‑fehérjék, a lizoszómák, a krónikus gyulladás, a mikroglia és más biológiai mechanizmusok is felmerültek lehetséges okként.

Egy friss tanulmány most összekapcsolhat két vezető elméletet: az amiloid‑béta és a gyulladás hatását. A Proceedings of the National Academy of Sciences folyóiratban megjelent kutatás szerint mindkét folyamat ugyanarra a molekuláris útvonalra hat, és ugyanazt a receptort aktiválja, amely jelzi az idegsejteknek, mikor kell eltávolítaniuk a szinapszisokat.

A vizsgálatot a Wu Tsai Neurosciences Institute kutatója, Carla Shatz, a Sapp Family Provostial Professor vezette, első szerzője pedig Barbara Brott, Shatz laboratóriumának kutatója volt. A munka részben a Knight Initiative for Brain Resilience támogatásával valósult meg.

A szinapszismetszés kulcsszereplője

A kutatás egyik fő eleme a LilrB2 receptor vizsgálata volt. Shatz és kollégái már 2006-ban kimutatták, hogy az egerekben ennek a receptornak a megfelelője alapvető szerepet játszik a szinapszisok természetes „metszésében”, ami a fejlődés és a tanulás során zajlik – emlti meg a cikkében a Science Daily.

2013-ban Shatz csapata azt is bizonyította, hogy az amiloid‑béta képes kötődni a LilrB2‑höz, és ez a kötődés szinapszisvesztést indít el. A kísérletek azt is megmutatták, hogy ha genetikailag eltávolítják ezt a receptort, az egerek védettek lesznek a memóriazavarokkal szemben Alzheimer‑modellben.

Gyulladás és a komplementrendszer szerepe

A kutatás másik iránya a komplementrendszer vizsgálata volt, amely normál esetben a vírusok, baktériumok és sérült sejtek eltávolításában segít. A gyulladás azonban ismert kockázati tényező Alzheimer‑kórban, és egyre több bizonyíték utal arra, hogy a komplementrendszer túlzott aktivációja kóros szinapszismetszéshez vezethet.

Ezért merült fel a kérdés: vajon a gyulladásos folyamatokban részt vevő molekulák ugyanúgy kölcsönhatásba léphetnek‑e a LilrB2‑vel, mint az amiloid‑béta? A kutatók több komplementfehérjét is teszteltek, és végül egyetlen jelölt maradt: a C4d fehérjetöredék, ami elég erősen kötődött a receptorhoz ahhoz, hogy szerepet játszhasson a szinapszisvesztésben.

Amikor a kutatók C4d‑et injektáltak egészséges egerek agyába, meglepő eredményt kaptak. Shatz így fogalmazott: „Lám, csak, a molekula leszedte a szinapszisokat a neuronokról”, ami azért volt különösen váratlan, mert korábban úgy gondolták, hogy a C4d‑nek nincs is funkciója.

Közös útvonalon az amiloid‑béta és a gyulladás

A kutatás eredményei arra utalnak, hogy az amiloid‑béta és a gyulladás ugyanazon biológiai mechanizmuson keresztül vezethet szinapszisvesztéshez. Ez azt jelenti, hogy az Alzheimer‑kór kialakulásáról alkotott képünket újra kell gondolni. „Molekulák és útvonalak egész sora vezet a gyulladástól a szinapszisvesztésig, és lehet, hogy ezek nem kapták meg a kellő figyelmet.”

A kutatás egy másik fontos következtetése, hogy a neuronok nem passzív áldozatok: „A neuronok nem ártatlan szemlélők. Aktív résztvevők.”

Mit jelent mindez a jövőbeli kezelések szempontjából?

A jelenlegi, FDA által jóváhagyott Alzheimer‑gyógyszerek az amiloid‑plakkok lebontására fókuszálnak, ám Shatz szerint ezek korlátozott hatékonyságúak és jelentős mellékhatásokkal járnak.

„Az amiloid‑plakkok szétrombolása nem működött túl jól, és sok a mellékhatás, például fejfájás és agyvérzés. És még ha jól működnének is, a probléma csak egy részét oldanák meg.” A kutató szerint hatékonyabb lehet olyan receptorokat célozni, mint a LilrB2, amik közvetlenül szabályozzák a szinapszisok eltávolítását. Ha sikerül megvédeni a szinapszisokat, akkor talán magát a memóriát is meg lehet őrizni.