Több mint egy évtizede nagy várakozás övezi az úgynevezett BET-gátlókat, amelyek elméletben hatékonyan lassíthatnák a daganatok növekedését, a klinikai eredmények azonban eddig elmaradtak a laboratóriumi kísérletekben tapasztalt ígéretes hatásoktól.

Bár számos tumor olyan onkogének aktiválására épít, amelyeket a Bromo- és Extra-Terminal doménnel rendelkező fehérjék segítenek működésbe hozni, a betegek esetében csupán mérsékelt javulást, számottevő mellékhatásokat és nehezen előre jelezhető terápiás választ figyeltek meg.

A DNS és a fehérjék szorosan szervezett rendszere

A freiburgi Max Planck Immunbiológiai és Epigenetikai Intézet kutatói most olyan mechanizmust azonosítottak, amely magyarázatot adhat az elmélet és a valóság közötti különbségre, és egyúttal új irányt is kijelölhet a célzott daganatellenes kezelések fejlesztésében.

A jelenlegi gyógyszerek ugyanis valamennyi BET-fehérje közös tulajdonságát blokkolják, vagyis azt a képességüket, hogy a kromatinhoz kapcsolódjanak, ami a DNS és a fehérjék szorosan szervezett rendszere, és amely a gének szabályozásának színtere.

A terápiás stratégia abból a feltételezésből indult ki, hogy a BET-fehérjék hasonló módon működnek, ezért együttes gátlásuk leállítja a daganatot serkentő gének aktiválását. Az Asifa Akhtar vezette kutatócsoport eredményei azonban azt mutatják, hogy ez a feltevés nem állja meg a helyét, mivel a BRD2 és a BRD4 nevű fehérjék eltérő feladatot látnak el a génaktiválás különböző szakaszaiban.

Az aktív génátírás

A BRD4 a folyamat későbbi fázisában játszik szerepet, amikor segíti az RNS-polimeráz II enzimet abban, hogy megkezdje az aktív génátírást, ezért a legtöbb jelenlegi kezelés erre a lépésre összpontosít. Ezzel szemben a BRD2 már korábban beavatkozik, mivel megszervezi és előkészíti azokat a molekuláris komponenseket, amelyek szükségesek a transzkripció elindításához – írja a ScienceDaily.

Akhtar szemléletes hasonlattal magyarázta a különbséget. „Képzeljük el a génaktiválást egy színházi előadásként. A BRD2 rendezi be a színpadot, előkészíti a díszleteket, a jelmezeket és a szereplőket, hogy minden készen álljon. Ezután a BRD2 adja meg a BRD4-nek, a színésznek a rajtjelet az előadás megkezdéséhez” – fogalmazott a kutató, majd hozzátette, hogy a korábbi vizsgálatok szinte kizárólag az előadásra koncentráltak, miközben az előkészítő munka ugyanilyen meghatározó jelentőségű.

A sejten belüli kémiai jelzések

A kutatás arra is rávilágított, hogy a BRD2 különösen érzékeny a sejten belüli kémiai jelzésekre. A MOF nevű enzim úgynevezett hisztonacetilációs jelöléseket helyez el a kromatinon, amelyek iránytűként jelzik, mely géneket kell aktiválni, és hol kezdje meg működését a BRD2.

Amikor a MOF hiányzik, a BRD2 nem tud stabilan kapcsolódni a kromatinhoz, miközben más BET-fehérjék működése alig változik. Umut Erdogdu első szerző szerint az eredmények azt támasztják alá, hogy az acetilált kromatin olyan platformot hoz létre, amely lehetővé teszi, hogy a szabályozó fehérjék, például a BRD2, koncentráltan előkészítsék a génátírás gépezetét a megfelelő időpontra.

A BRD2 emellett fizikai értelemben is megszervezi a transzkripciós apparátust, mivel klasztereket képez a gének helyszínén, így pontosan oda gyűjti össze a szükséges molekuláris elemeket, ahol a folyamat elindul. Amikor a kutatók kizárólag azt a fehérjerészt távolították el, amely a klaszterképződésért felelős, miközben a BRD2 többi része érintetlen maradt, a génátírás szinte ugyanannyira lelassult, mintha az egész fehérjét eltávolították volna. Akhtar szerint ez bizonyítja, hogy a klaszterképződés nem mellékhatás, hanem a szabályozás alapvető eleme, amely biztosítja, hogy minden molekuláris szereplő a helyén legyen, mielőtt a génaktiválás megkezdődik.

Mindez azt sugallja, hogy a jövőben érdemes lehet külön kezelni a BRD2 és a BRD4 funkcióit, ahelyett hogy a közös kromatinkötő mechanizmust céloznák meg, mivel a jelenlegi, széles hatású gátlás több lépésbe avatkozik be egyszerre, és ez kiszámíthatatlan, környezetfüggő következményekkel járhat.

A fehérjék pontos szerepének megértése lehetőséget teremthet olyan célzottabb gyógyszerek fejlesztésére, amelyek hatékonyabban és előre jelezhetőbben illeszkednek az egyes daganattípusok biológiai sajátosságaihoz.