A Heidelbergi Egyetem kutatói egy olyan kulcsfontosságú molekuláris mechanizmust azonosítottak, amely jelentős szerepet játszhat az Alzheimer-kór előrehaladásában, és amelynek gátlásával egérmodellekben sikerült lassítani a betegség romlását.

A Hilmar Bading professzor vezette nemzetközi kutatócsoport a kínai Shandong Egyetem szakembereivel együttműködve kimutatta, hogy két fehérje káros kölcsönhatása közvetlenül hozzájárul az idegsejtek pusztulásához és a kognitív hanyatláshoz, ugyanakkor egy kísérleti vegyület segítségével ezt a folyamatot meg is tudták szakítani.

A vizsgálatok fő pontja az NMDA receptor és a TRPM4 ioncsatorna, melyek külön-külön már ismertek voltak az idegsejtek működésében betöltött szerepükről. Az NMDA receptorok a sejtek felszínén helyezkednek el, elsősorban a szinapszisokban, ahol a glutamát nevű ingerületátvivő anyag hatására aktiválódnak, és alapvető szerepet töltenek be az idegsejtek közötti kommunikációban, valamint a tanulási és memóriafolyamatok fenntartásában.

Amennyiben azonban ezek a receptorok a szinapszisokon kívüli területeken lépnek kapcsolatba a TRPM4 fehérjével, működésük káros irányba változik, és egy olyan komplexet alkotnak, ami az idegsejtek sérüléséhez, végső soron pusztulásához vezet.

Egy nagyon komplex kérdés

Hilmar Bading, a Heidelbergi Egyetem Interdiszciplináris Idegtudományi Központjának igazgatója ezt a kapcsolódást „halálkomplexnek” nevezte, mivel az így létrejövő NMDAR és TRPM4 egység sejtkárosító folyamatokat indít be. Az Alzheimer-kóros egerek agyában ennek a toxikus komplexnek a szintje lényegesen magasabb volt, mint az egészséges állatokban, ami arra utal, hogy a mechanizmus közvetlenül hozzájárul a betegség súlyosbodásához.

A kutatók egy FP802 nevű kísérleti molekulát alkalmaztak, amelyet korábban fejlesztettek ki, és amely az úgynevezett TwinF kapcsolódási felülethez kötődve megakadályozza, hogy a két fehérje egymáshoz kapcsolódjon. A vegyület hatására a káros komplex szétesett, így megszakadt az a sejtszintű láncreakció, amely az idegsejtek károsodását okozza.

Az Alzheimer-kóros egerek

„Az Alzheimer-kóros egerekben, melyek ezzel a molekulával kezeltünk, a betegség előrehaladása jelentősen lelassult” – mondta Jing Yan, aki korábban Bading professzor kutatócsoportjában dolgozott, jelenleg pedig a FundaMental Pharma munkatársa. A kezelt állatoknál lényegesen kisebb mértékű szinapszisvesztést figyeltek meg, emellett a sejtek energiatermeléséért felelős mitokondriumok szerkezeti és működésbeli károsodása is mérséklődött.

A ScienceDaily kísérletek során az is kiderült, hogy a tanulási és memóriafunkciók nagyrészt megmaradtak a kezelt egerekben, miközben az agyban felhalmozódó béta-amiloid mennyisége is számottevően csökkent. Ez különösen fontos eredmény, mivel a béta-amiloid lerakódása az Alzheimer-kór egyik legismertebb kórjelzője.

Bading professzor hangsúlyozta, megközelítésük eltér a hagyományos stratégiáktól, amelyek jellemzően az amiloid képződésének gátlására vagy eltávolítására koncentrálnak.

„Ahelyett, hogy az amiloid kialakulását vagy eltávolítását céloznánk az agyban, egy lejjebb elhelyezkedő sejtszintű mechanizmust, az NMDAR és TRPM4 komplexet blokkoljuk, amely idegsejt-pusztulást okozhat, és egy, a betegséget erősítő visszacsatolási körben elősegíti az amiloid lerakódását is” – fogalmazott.

A korábbi eredmények

A kutatócsoport korábbi eredményei szerint az FP802 más neurodegeneratív betegségben, az amiotrófiás laterálszklerózis modelljeiben is idegsejtvédő hatást mutatott, ami arra utal, hogy a fehérjekomplex gátlása szélesebb körben is alkalmazható stratégia lehet.

Ezzel együtt a szakemberek óvatosságra intenek, mivel az emberi alkalmazás még távoli cél. „Az eddigi eredmények a preklinikai vizsgálatokban kifejezetten biztatóak, azonban átfogó farmakológiai fejlesztésekre, toxikológiai kísérletekre és klinikai vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy emberi alkalmazásról beszélhessünk” – emelte ki Bading.

A FP802 továbbfejlesztésén jelenleg a FundaMental Pharma közreműködésével dolgoznak, miközben a kutatást több német, európai és kínai tudományos szervezet is támogatta. Az eredményeket a Molecular Psychiatry folyóiratban tették közzé, és a szakértők szerint a felfedezés új irányt nyithat az Alzheimer-kór és más idegrendszeri betegségek kezelésében.