Ez a kaotikus átrendeződés teszi lehetővé, hogy a daganatok rendkívül gyorsan fejlődjenek, alkalmazkodjanak és ellenállóvá váljanak a kezelésekkel szemben. A chromothripsist több mint 10 éve ismerték fel a rák egyik legagresszívebb genetikai hajtóerejeként, ám eddig nem volt világos, mi indítja be ezt a pusztító folyamatot. A Science folyóiratban megjelent új tanulmány most erre ad választ — és egyben új terápiás célpontot is kijelölhet a jövőben.

A kutatás vezetője, Don Cleveland: „Ez a felfedezés végre feltárja a molekuláris ‘szikrát’, ami meggyújtja a genomátrendeződés egyik legagresszívebb formáját a rákban. Azzal, hogy megtaláltuk, mi töri szét a kromoszómát, most egy új és célzott beavatkozási pont áll rendelkezésünkre a rák evolúciójának lassítására.”

A chromothripsis során nem apránként gyűlnek össze a mutációk, hanem egyetlen katasztrofális esemény során akár több száz genetikai változás is létrejöhet. Ez a „genetikai robbanás” teszi a daganatokat különösen nehezen kezelhetővé.

A jelenség ráadásul gyakoribb, mint korábban gondolták:

• a rákok 25%-ában kimutatható
• az oszteoszarkómákban szinte mindig jelen van
• számos agydaganatban pedig különösen magas szinten fordul elő

A tettes

A kutatók kimutatták, hogy a chromothripsis akkor indul el, amikor sejtosztódási hibák miatt egyes kromoszómák mikronukleuszokba szorulnak. Ezek a törékeny „mini‑magok” könnyen szétszakadnak, és a bennük lévő DNS védtelenné válik. A csapat egy képalkotáson alapuló szűrővizsgálattal végignézte az összes ismert és feltételezett humán nukleázt. Egy enzim, az N4BP2, azonnal kitűnt: képes volt belépni a mikronukleuszokba és széttörni a bennük lévő DNS‑t.

A kutatók ezután eltávolították az N4BP2‑t agydaganat‑sejtekből – és a kromoszómatörések száma drámaian visszaesett. Amikor viszont mesterségesen a sejtmagba juttatták az enzimet, az ép kromoszómák is darabokra hullottak – írja a Science Daily.

Ksenia Krupina, Ph.D., a tanulmány első szerzője: „Ezek a kísérletek megmutatták, hogy az N4BP2 nem csupán összefügg a chromothripsissel. Elég önmagában ahhoz, hogy kiváltsa azt. Ez az első közvetlen molekuláris magyarázat arra, hogyan kezdődik a kromoszómák katasztrofális széttöredezése.”

Kapcsolat az agresszív daganatokkal és az ecDNS‑sel

A kutatók több mint 10 000 rákgenomot elemeztek, és azt találták, hogy ahol magasabb az N4BP2 aktivitása, ott:

• több a chromothripsis
• több a nagyléptékű szerkezeti átrendeződés
• és több az extrakromoszomális DNS (ecDNA)

Az ecDNS olyan körkörös DNS‑darab, amely gyakran hordoz rákot elősegítő géneket, és szorosan összefügg a gyors tumorfejlődéssel és a gyógyszerrezisztenciával. A kutatás szerint az ecDNS valójában a chromothripsis következménye, nem pedig különálló jelenség.

Cleveland így foglalta össze a jelentőséget: „Annak megértése, mi indítja be a chromothripsist, új módot ad arra, hogy megpróbáljuk megállítani. Ha az N4BP2‑t vagy az általa aktivált útvonalakat célozzuk, korlátozhatjuk azt a genomikus káoszt, amely lehetővé teszi a daganatok alkalmazkodását, kiújulását és gyógyszerrezisztenciáját.”