A daganatos betegségek kezelésének egyik legnagyobb kihívása, hogy ugyanaz a terápia egyes pácienseknél kiemelkedően eredményes, míg másoknál szinte teljesen hatástalan marad, ami hosszú ideje megválaszolatlan kérdéseket vet fel az orvostudományban.

Egy, a Nature Communications folyóiratban közzétett új kutatás azonban feltárta, hogy a különbség hátterében egy eddig rejtett sejten belüli mechanizmus állhat, ami jelentősen befolyásolja a gyógyszerek eloszlását a daganatokon belül.

Nem mindenkinél bizonyulnak hatékonynak

A Dr. Louise Fets vezette kutatócsoport a londoni MRC Orvostudományi Tudományok Laboratóriumában a PARP-gátlók nevű célzott daganatellenes gyógyszercsoportra összpontosított, amik különösen a petefészekrák kezelésében hoztak áttörést az elmúlt években. Bár ezek a készítmények számos beteg esetében javították a túlélést, nem mindenkinél bizonyulnak hatékonynak, ráadásul idővel rezisztencia is kialakulhat, ezért a kutatók azt vizsgálták, miként oszlanak el ezek a szerek a daganatszöveten belül.

A vizsgálatok során élő állapotban fenntartott, betegektől származó vékony daganatszövet-mintákat kezeltek PARP-gátlókkal, majd fejlett tömegspektrometriás képalkotó eljárással részletes térképet készítettek arról, hol és milyen koncentrációban halmozódnak fel a gyógyszermolekulák. Ezt térbeli transzkriptomikai elemzéssel egészítették ki, amely lehetővé tette, hogy ugyanazon szövetszeleten belül összevessék a magas és alacsony gyógyszerszintű területek génaktivitását.

Történtek pontos azonosítások is

Dr. Zoe Hall, az Imperial College munkatársa és a tanulmány egyik vezető szerzője: „A vizsgálat újszerű eleme az volt, hogy tömegspektrometriás képalkotással közvetlenül mértük és jelenítettük meg a gyógyszerfelvételt a betegek daganatszöveteiben.

A gyógyszermolekulák térbeli feltérképezésével pontosan azonosítani tudtuk a magas és alacsony koncentrációjú régiókat, majd ugyanabból a szövetszeletből összehasonlítottuk a génexpressziót térbeli transzkriptomikai módszerrel.”

A sejten belüli lizoszómák

Az eredmények jelentős különbségeket mutattak nemcsak az egyes betegek mintái között, hanem egyazon daganaton belül is, még akkor is, ha azonos dózist alkalmaztak. A kutatók megállapították, ebben kulcsszerepet játszanak a sejten belüli lizoszómák, amelyek normál esetben a sejtek „újrahasznosító központjaiként” működnek, ugyanakkor bizonyos gyógyszereket képesek magukba zárni.

Ezek a sejtalkotók lassú felszabadítású tartályként viselkednek, mivel a bennük felhalmozódó hatóanyag fokozatosan jut vissza a sejtbe, így egyes ráksejtek magas dózisnak vannak kitéve, míg mások jóval kevesebbhez jutnak – olvasható a ScienceDaily oldalán.

Dr. Carmen Ramirez Moncayo, a tanulmány első szerzője: „Meglepett bennünket, hogy sejtszinten milyen nagy eltérések mutatkoztak a gyógyszerfelhalmozódásban. A különbséget az okozta, hogy a gyógyszer a lizoszómákban gyűlt össze, amelyek tartályként működve tárolják és szükség esetén felszabadítják a hatóanyagot, ezáltal növelve egyes ráksejtek kitettségét.”

Érdekes eredmények születtek

A vizsgálat azt is kimutatta, nem minden PARP-gátló viselkedik azonos módon, mivel a rucaparib és a niraparib hajlamos a lizoszómákban történő felhalmozódásra, míg az olaparib esetében ez a jelenség nem volt megfigyelhető, ami hosszabb távon befolyásolhatja a terápiás döntéseket.

Dr. Louise Fets hangsúlyozta „Ha megértjük, miként jutnak be a gyógyszerek a sejtekbe, közelebb kerülhetünk annak megértéséhez is, miért hatnak egyes betegeknél, míg másoknál nem. Hosszú távon célunk, hogy a daganatok molekuláris jellemzői alapján személyre szabottabb kezelési stratégiákat alakítsunk ki.”

A kutatást laboratóriumban fenntartott daganatszöveteken végezték, ugyanakkor a valódi klinikai környezetben a gyógyszerek a véráramon keresztül jutnak el a tumorokhoz, amelyek érhálózata gyakran rendezetlen, így ez tovább fokozhatja az egyenetlen eloszlást.

A jövőben állatkísérletek és nagyobb betegcsoportok bevonásával kívánják vizsgálni, miként hat egymásra a gyógyszerszállítás, a daganatszerkezet és a lizoszómákban történő raktározás, különösen a kiújuló daganatok esetében.