A felfedezés új lehetőséget vet fel arra, hogy a jelenleg leginkább kezelhetetlen daganatok egy részét olyan állapotba lehessen visszabillenteni, amelyben a már elérhető gyógyszerek hatékonyabban működnek.

A tanulmány a Journal of Clinical Investigation című folyóiratban jelent meg, és részletesen bemutatja, miként működik ez a molekuláris mechanizmus sejtszinten. Az eredmények szerint a célzott terápiák és a hagyományos kemoterápia kombinálása javíthatja azoknak a betegeknek a kilátásait, akiknél a daganat már nem reagál megfelelően a kezelésre.

A Science Daily tudományos összefoglalója szerint a hasnyálmirigyrák világszerte az egyik leghalálosabb daganattípus. Szingapúrban a 9. leggyakoribb daganat, ugyanakkor a negyedik vezető daganatos halálok. A betegség azért különösen nehezen kezelhető, mert a tünetek gyakran későn jelentkeznek, és a jelenlegi terápiák hatása korlátozott, így a legtöbb beteg számára a kemoterápia marad az elsődleges kezelési lehetőség, amely azonban rendszerint csak mérsékelt eredményt hoz.

Az elmúlt évtizedben a kutatók két fő molekuláris altípust azonosítottak: a klasszikus és a bazális formát. A klasszikus altípusba tartozó daganatok sejtszinten rendezettebbek, és az ilyen betegek nagyobb eséllyel reagálnak a kezelésre. Ezzel szemben a bazális altípus agresszívebb, rendezetlenebb szerkezetű, és gyakran ellenáll a kemoterápiának.

Az ellenállóbb állapot

Fontos felismerés, hogy a daganatsejtek képesek váltani e két állapot között, vagyis egy kezelhetőbb formából átkerülhetnek egy jóval ellenállóbb állapotba; ezt a jelenséget a szakirodalom a daganatsejtek plaszticitásának nevezi.

A kutatócsoport a GATA6 nevű gén szerepére összpontosított, amely hozzájárul ahhoz, hogy a hasnyálmirigyrák sejtjei a strukturáltabb, kevésbé agresszív klasszikus állapotban maradjanak. Amennyiben a GATA6 szintje magas, a daganat rendezettebben növekszik, és nagyobb valószínűséggel reagál a kemoterápiára. Ha azonban a GATA6 szintje csökken, a sejtek elveszítik szerkezetüket, agresszívebbé válnak, és nehezebben kezelhetők.

Egyre érdekesebb a kutatás

David Virshup professzor, a Duke–NUS Rák- és Őssejtbiológiai Programjának vezetője, a tanulmány vezető szerzője: „Tudtuk, hogy a hasnyálmirigyrák sejtjei képesek váltani e két állapot között. Azt azonban nem értettük, mi az a mechanizmus, amely ezt a váltást irányítja. A GATA6-ot elnyomó jelátviteli útvonal azonosításával most világosabb képet kaptunk arról, miként válnak a daganatok ellenállóvá – és potenciálisan arról is, hogyan lehet ezt a folyamatot visszafordítani.”

A kutatók kimutatták, hogy a kapcsoló hátterében a KRAS gén és az ERK nevű fehérje által közvetített jelátviteli útvonal áll. A KRAS – amely szinte minden hasnyálmirigyrákos esetben mutációt hordoz – folyamatos növekedési jeleket küld a sejteknek, amelyeket az ERK továbbít a sejten belül.

Amikor az ERK-útvonal túlzottan aktívvá válik, olyan fehérjét stabilizál, amely gátolja a GATA6 termelődését. Ennek következtében a GATA6 szintje csökken, a sejtek bazális, agresszívebb állapotba váltanak, és kevésbé reagálnak a kemoterápiára.

A GATA6 szintje

Genetikai szűrések, molekuláris vizsgálatok és gyógyszeres kísérletek segítségével a csapat igazolta, hogy a KRAS–ERK útvonal gátlása megszünteti ezt az elnyomást, aminek hatására a GATA6 szintje ismét emelkedik. A sejtek így visszatérnek a rendezettebb állapothoz, és újra érzékenyebbé válnak a kemoterápiára.

A vizsgálat azt is kimutatta, hogy a KRAS–ERK útvonalat gátló szerek és a standard kemoterápia kombinációja erősebb daganatellenes hatást eredményezett, mint bármelyik kezelés önmagában, ugyanakkor ez a fokozott hatás csak akkor jelentkezett, ha a GATA6 jelen volt. Ez rávilágít arra, hogy a gén kulcsszerepet játszik annak meghatározásában, mely betegek profitálhatnak leginkább a kombinált terápiából.

Lok Sheemei professzor, a Duke–NUS kutatásért felelős ideiglenes dékánhelyettese így nyilatkozott: „A hasnyálmirigyrák továbbra is az egyik legnehezebben kezelhető daganat. Ezek az eredmények mechanisztikus magyarázatot adnak arra, miért reagálnak rosszul a daganatok a kemoterápiára, és racionális stratégiát kínálnak a célzott terápiák és a meglévő gyógyszerek kombinálására.”

Patrick Tan professzor, a Duke–NUS dékánja és a Rák- és Őssejtbiológiai Program elnöke hozzátette: „Ez a munka megmutatja, hogyan tárhat fel az alapkutatás a kezelés szempontjából hasznosítható felismeréseket az ellenállás mechanizmusáról. Annak megértése, miként váltanak állapotot a daganatsejtek, stratégiaibb megközelítést ad a kombinált kezelések tervezéséhez.”