A tanulmány szerint ezek a sejtek egy hibalehetőségekkel teli, de gyors „vészhelyzeti” DNS‑javító mechanizmusra támaszkodnak, amelyet normál körülmények között csak végső esetben használna a szervezet. A kutatók azt is kimutatták, hogy ez a túlélési stratégia egyben gyenge ponttá is válhat, amely célzott terápiákkal kihasználható.

A Cell Reports folyóiratban megjelent tanulmány egy olyan fehérjét vizsgált, ami a genetikai anyag összegabalyodott szakaszainak kibontásáért felel. Ezek közé tartoznak az úgynevezett R‑hurkok, amelyek akkor alakulnak ki, amikor az újonnan képződött RNS nem válik el megfelelően a DNS‑száltól, így a DNS egyik oldala sérülékennyé válik.

A kutatás vezetője, Xiaohua Wu professzor így fogalmazott: „Az R‑hurkok számos sejtfunkcióhoz fontosak, de szigorúan szabályozni kell őket. Ha nem megfelelően szabályozottak, káros szintre halmozódhatnak fel, és genominstabilitást okozhatnak.”

A kutatók a senataxin (SETX) nevű helikázfehérjére összpontosítottak, ami a genetikai anyag feltekeredett szakaszainak szétválasztásában játszik szerepet. A SETX gén mutációi ritka neurológiai betegségekhez – például ataxiához és ALS‑hez – köthetők, de méh-, bőr- és emlődaganatokban is megjelennek. Ez felvetette a kérdést: hogyan képesek a ráksejtek túlélni az R‑hurkok okozta stresszt, ha a SETX hiányzik vagy hibás?

Vészhelyzeti DNS‑javítás: a sejtek meglepő reakciója

A SETX‑hiányos sejtekben a kutatók rendkívül magas R‑hurok‑szintet figyeltek meg. Amikor ezeknél a csomóknál kettős DNS‑törések keletkeztek, a sejtek jelentős károsodást halmoztak fel – ám a reakciójuk meglepő volt.

Wu így számolt be erről: „Meglepődtünk, de izgatottak voltunk, amikor felfedeztük, hogy a sejt bekapcsol egy vészhelyzeti DNS‑javító mechanizmust, amelyet break‑induced replicationnek (BIR) neveznek.” A BIR normál esetben a megakadt DNS‑replikációs villák megmentésére szolgál, de kettős törések esetén is bevethető, amikor más javító mechanizmusok csődöt mondanak. „Olyan ez, mint egy vészhelyzeti javítócsapat, amely intenzíven dolgozik, de több hibát vét.”

Hogyan indítja be a sejt ezt a hibás, mégis életmentő folyamatot?

A kutatók kimutatták, hogy SETX hiányában az R‑hurkok közvetlenül a DNS‑törések helyén halmozódnak fel, ami megzavarja a sejt normál javító jelzéseit.

A törött DNS‑végek emiatt túlzottan „lecsupaszodnak”, és hosszú egyszálú DNS‑szakaszok tárulnak fel. Ezek a szakaszok vonzzák a BIR‑hez szükséges fehérjéket, köztük a PIF1 helikázt, amely kulcsfontosságú a folyamat működéséhez. A kitett DNS és a PIF1 együtt indítják be a BIR‑mechanizmust – számolt be róla a Scienc Daily.

A túlélés ára – a ráksejtek függővé válnak a hibás javítástól

A BIR hibalehetőségei ellenére lehetővé teszi, hogy a SETX‑hiányos sejtek túléljék a súlyos DNS‑károsodást. Idővel azonban teljesen függővé válnak ettől a mechanizmustól. Ha a BIR‑útvonalat blokkolják, a sejtek nem tudják kijavítani a kettős töréseket – és elpusztulnak.

Ez a jelenség a szintetikus letalitás, amit már több célzott rákterápiában is alkalmaznak. Wu szerint a SETX‑hiányos sejtek különösen három fehérjére támaszkodnak: „A fontos az, hogy ezek a fehérjék normál sejtekben nem létfontosságúak, ami azt jelenti, hogy szelektíven elpusztíthatjuk a SETX‑hiányos tumorokat.”

„Most azon dolgozunk, hogy gátolni tudjuk ezeket a BIR‑faktorokat, és olyanokat találjunk, amelyek megfelelő aktivitással és alacsony toxicitással rendelkeznek.”

A kutatócsoport azt is vizsgálja, mely daganatokban halmozódnak fel leginkább az R‑hurkok, és milyen körülmények között. Mivel az R‑hurkok nemcsak SETX‑hiány miatt, hanem például onkogén aktiváció vagy ösztrogénjelátvitel miatt is felgyűlhetnek, a megközelítés szélesebb körű daganattípusokra is alkalmazható lehet.