Az APOE4 gén egy bizonyos fehérje túltermelésével zsugorítja és hiperaktívvá teszi az agysejteket még a tünetek megjelenése előtt.
Az Alzheimer-kór kialakulásának legfőbb genetikai kockázati tényezőjeként ismert APOE4 génváltozat már évtizedekkel a memóriazavarok megjelenése előtt megváltoztathatja az agyi hálózatok működését. A Gladstone Institutes kutatói azonosították azt a sejtszintű folyamatot, amely a korai eltérésekért felelős. Eredményeik egyúttal lehetőséget nyújtanak arra is, hogy a káros folyamatokat még a betegség súlyosbodása előtt visszafordítsák.
A Nature Aging című szaklapban megjelent kísérletben megállapították, hogy az APOE4 jelenléte megnöveli a Nell2 nevű fehérje termelődését az agyban. A magasabb Nell2-szint hatására az idegsejtek mérete csökken, működésük pedig szokatlanul intenzívvé válik. A ScienceDaily információi szerint a fiatalabb korban jelentkező agyi hiperaktivitás mértéke pontosan előrejelezte, hogy az érintett alanyoknál később mennyire súlyos memóriazavarok alakulnak ki.
A kutatók a Nell2 fehérje termelésének csökkentésével elérték, hogy az idegsejtek visszanyerjék normális méretüket és működésüket. Ez a felfedezés felveti annak lehetőségét, hogy a jövőben a Nell2-t célzó gyógyszerek segíthetnek a fokozott kockázatnak kitett embereken.
„Tudomásunk szerint ez az első olyan tanulmány, amely közvetlenül vizsgálta az APOE4 idegsejtekre gyakorolt hatását a különböző életkorokban” – fogalmazott Misha Zilberter, a Gladstone kutatója. A szakember rámutatott arra, hogy a fiatal korban megfigyelt alapvető agyi eltérések már a normális tanulási képességek mellett is kimutathatók voltak, miközben előre jelezték a későbbi szellemi hanyatlást.
NE HAGYD KI
Kövess minket a Google-ben
Legyen a Liner a követett forrásod
Jelöld be a Linert követett forrásként a Google-ben.
„Ez a tanulmány óriási áttörést jelent az Alzheimer-kór kutatásában” – mondta Yadong Huang, a Gladstone Neurológiai Betegségek Intézetének társigazgatója. A szakértő szerint az eredmények lehetőséget adnak annak megértésére, miként növeli a szellemi leépülés kockázatát az APOE4 fiatal korban, emellett új utat nyitnak a korai terápiák fejlesztése előtt.
A korábbi kutatások
A korábbi kutatások már kimutatták a túlzott agyi aktivitást az APOE4-hordozóknál még a középkor elérése előtt, de a sejtszintű okok eddig ismeretlenek voltak. A mostani vizsgálat során a szakemberek kiderítették, hogy a hippokampusz két területén alakul ki fokozott aktivitás a kockázati gént hordozó fiatal alanyoknál.
„Azt tapasztaltuk, hogy a fiatal korban mért hiperaktivitás mértéke előre jelezte, milyen gyengén teljesítenek majd az alanyok a későbbi térbeli tanulási és memóriateszteken” – nyilatkozta Dennis Tabuena, a tanulmány első szerzője.
A tudósok az alacsonyabb kockázatot jelentő APOE3 génváltozattal rendelkező egyedekkel is összehasonlították a kísérleti alanyokat. A kisebb méretű idegsejtek könnyebben reagálnak a stimulációra, ami túlzott ingerlékenységet vált ki. Az APOE3-at hordozó egyedeknél ez a folyamat kizárólag idős korban jelentkezett.
„Ez arra utal, hogy az APOE4 felgyorsítja a természetes öregedéshez hasonló folyamatot, ami megmagyarázhatja, miért alakul ki a betegség korábban az ezen génváltozattal rendelkezőknél” – magyarázta Yadong Huang.
Az idegsejteket támogató asztrociták
A szakemberek korábban úgy vélték, hogy az idegsejteket támogató asztrociták felelősek a káros folyamatokért. Az új eredmények meglepő módon azt mutatták, hogy a hiperaktivitást teljes egészében az magukban az idegsejtekben termelődő APOE4 okozza. „Amikor töröltük az APOE4 gént az asztrocitákból, semmi sem változott, ám amikor az idegsejtekből távolítottuk el, a sejtek megnőttek, majd ismét normálisan kezdtek működni” – közölte Misha Zilberter.
Ezután sikerült azonosítani a Nell2 molekulát, amely rendkívül magas szinten volt jelen az APOE4-et hordozó idegsejtekben. A kutatók a CRISPRi eljárással csökkentették a fehérje szintjét a felnőtt egyedekben, aminek hatására az idegsejtek mérete megnőtt, ingerlékenységük pedig mérséklődött.
„A Nell2 kapcsán az a legizgalmasabb, hogy a szintjének csökkentésével képesek voltunk visszafordítani a betegség megnyilvánulásait felnőtt korcsoportban” – fogalmazott Yadong Huang. A szakember hozzátette, ez alapján a károsodás nem irreverzibilis, így a folyamatok beindulása után is van lehetőség a sikeres beavatkozásra.